医院虞巍何志嵩
近期一项国际多中心研究表明，在转移性前列腺癌患者中，介导DNA修复过程的种系基因突变发生率为11.8%，显著高于局限性前列腺癌患者。另外，转移性前列腺癌患者种系DNA修复基因突变频率，并不因诊断年龄或是否有前列腺癌家族史而有显著差别。研究7月6日在线发表于《新英格兰医学杂志》（NEnglJMed）。
以BRCA基因为代表的DNA损伤修复（DDR）基因的突变，常导致多种肿瘤（如乳腺癌，卵巢癌等）发生风险显著升高。因此，其一直是肿瘤研究领域的热点。在前列腺癌中，随着肿瘤进展，BRCA突变的发生率也逐渐升高。因此，NEnglJMed上此项研究的作者认为，DDR基因突变是前列癌进展的一个危险因素。
这项研究纳入了7个中心，共例mPC患者，收集患者的唾液或口腔拭子、外周血，进行胚系基因检测。其结果发现，在mPC患者中，存在DDR基因胚系突变的比例为11.8%，其中BRCA2为5.3%，ATM为1.6%，CHEK2为1.9%，BRCA1为0.9%，RAD51D为0.4%，PALB2为0.4%。而在TCGA数据库中，局限性前列腺癌患者中，DDR基因胚系突变的比例只有4.6%，其中以BRCA2的突变风险升高最为显著（RR26.7）。在局限性肿瘤的危险度的分析中，相对于低到中危、高危患者两组病人中，mPC的DDR突变风险风别为5.3倍和2.2倍，说明DDR基因的突变可能是促进肿瘤进展的危险因素。在这组存在DDR基因胚系突变的患者中77%的前列腺癌肿瘤Gleason评分≥8。
在家族史中，存在DDR突变患者的一级亲属罹患前列腺癌的比例（22%）并没有显著升高，但罹患除前列腺癌外其它肿瘤的比例显著高于没有突变的患者（71%vs50%，OR2.4;95%CI,1.4to4.3;P=0.）。在DDR突变的患者中，61例进行了肿瘤组织的体细胞突变分析，36例（59%）的患者存在第二个等位基因的突变，因此，肿瘤组织中存在双等位基因突变的风险显著升高。
这项研究为全球首次，在多中心采用大规模体液标本测序检测并证实了DDR基因突变可能是前列腺癌进展的促进因素。该研究对临床工作可能具有以下影响：
对于具有DDR基因突变的肿瘤家族史（如卵巢癌等）患者，需要更为积极地行前列腺特异性抗原（PSA）筛查，因为这些患者出现具有临床意义前列腺癌的风险相对较高。
诊断为局限性前列腺癌的患者进行治疗时，带有基因突变的患者肿瘤预后可能较差，因此需要更为积极的综合治疗。
既往研究提示，采用聚腺苷二磷酸核糖聚合酶（PARP）抑制剂，能够抑制有DDR基因突变肿瘤细胞的自我修复。因此，对于DDR基因突变的前列腺癌患者，采用PARP可能有助于控制肿瘤。
在转移性前列腺癌患者中，多线治疗失败的患者中，有约8%的患者存在DDR基因种系突变，33%存在肿瘤细胞的体细胞突变。这些患者中88%对PARP抑制剂奥拉帕尼（olaparib）治疗有反应，因此，对于转移性前列腺癌患者，在常用的内分泌治疗进展到去势难治性前列腺癌（CRPC）阶段时，可以考虑基因检测，使用针对DDR基因突变的PARP抑制剂进行治疗。
该研究对实现前列腺癌全程化管理具有重要意义，或可预示着前列腺癌精准时代的来临。
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种系DNA修复基因突变可协助识别转移性前列腺癌，前列腺癌常规检测或添新成员
编辑：《中国医学论坛报》叶译楚
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