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医院和哈佛大学的研究人员（MGH团队）已经证实通过对循环肿瘤细胞（CTCs）的单细胞转录组测序可以识别导致前列腺癌患者耐药的突变。
相关研究结果发表于近日的Science杂志上，研究人员写道：单细胞RNA测序（RNA-seq）CTCs“揭示了可能导致前列腺癌治疗失败的异质性信号传导通路。”
该团队对13名前列腺癌患者的77个循环肿瘤细胞的转录情况、四个主要前列腺癌细胞系的30个单细胞、另外单独队列的12名患者的散发性原发性前列腺肿瘤样品、5名来自控制组的白细胞系患者进行评估。
研究人员利用一种微流体技术来分离和对单细胞中的DNA进行扩增，然后进行转录组测序。
相较于原发性肿瘤，研究人员发现有个基因在循环肿瘤细胞中高度表达。而表达差异最大的要数HSP90AA1基因——一个调控雄激素受体基因的激活和稳定性的伴侣蛋白（molecularchaperone），而对于非编码RNA转录MALAT1基因，则已牵涉到选择性剪接和基因表达的控制。
通过寻找特异性通路，研究人员识别出了21条在前列腺癌循环肿瘤细胞富集的通路，他们主要参与生长因子、细胞粘附和激素信号传导。
雄激素受体路径是前列腺癌治疗的靶点，目前已知AR基因突变跟获得性耐药具有影响。在12/13例患者的78个循环肿瘤细胞中的60个，AR转录表达并且发现较少的突变。在单一伴有转移性去势抵抗性前列腺癌患者的9个CTCs中发现5个CTCs存在一个已知的耐药突变，然而，另外一个已知导致耐药的突变在其他患者中并未发现。
然而，作者写道，在AR基因RNA剪接变异分析中“揭示了更为复杂和异构的形式。”在8/11名伴有去势抵抗性前列腺癌患者的73个CTCs中有33个至少表达一种AR剪接变体类型，而7名患者中的13个CTCs表达多种剪接变体。与此相反，在12名原发性前列腺癌患者的肿瘤样品中并未发现AR剪接变体。通过对2名患去势抵抗性前列腺癌患者的CTCs检查，研究人员识别出了一个CTC伴随有低水平表达一种剪接变体。
接下来，研究人员就要进行回顾性分析CTCs从而试图找到一种已被批准用于前列腺癌的AR抑制剂——enzalutamide的耐药机制。
他们比较了来自8例未接受此药物治疗的转移性前列腺癌患者的41个CTCs，其中5名患者在服药期间出现疾病进展并且伴随36个CTC转录。
有趣的是，他们并没有发现AR剪接变异体在表达上有显著的差异。然而，他们发现接受了药物治疗的患者，细胞中Wnt信号通路基因存在表达上的差异。研究团队之后通过细胞研究证实，一旦基因在Wnt信号通路已经表达，这些细胞就会对enzalutamide产生耐药。
研究人员指出，他们的研究结果需要在更大数量的细胞和患者样本中进行验证。尽管如此，“具有CTCs异质性的去势抵抗性前列腺癌患者跟未经治疗患者形成鲜明的对比在单个CTCs的AR信号，”研究人员写道，“并在晚期前列腺癌患者指向更复杂和异构的耐药机制，这将对治疗效果产生影响。”
文章来源：艾兰博曼医学网（Alabmed）
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