白癜风治疗要花多少钱 http://m.39.net/pf/a_4629682.html划重点：首个mCRPC患者中TGF-β显著性负受体进行局部免疫抑制的PSMA靶向CART细胞治疗1期研究13/18名mCRPC患者接受了4组高低剂量+-淋巴细胞清除治疗的治疗，5/13出现2级以上CRS。4/13名患者达到PSA30，1名患者PSA降低98%以上。为进一步临床研究探索了初步疗效和安全性，为在实体瘤中探索CART提供了思路。3月21日，Naturemedicine发表了首个在mCRPC患者中进行的PSMA靶向TGF-β抑制性CART细胞治疗的1期研究，以大篇幅描述了PSMA靶向TGF-β抑制性CART细胞治疗在mCRPC患者中的初步疗效和安全性。并配以题为“前列腺癌CART治疗里程碑达成”的述评，给予该研究高度评价。研究背景CART细胞治疗在血液肿瘤取得了显著成果并相继获批上市，但在实体瘤仍需要进一步探索，其中重要原因在于实体瘤有着更为复杂的免疫微环境，存在众多的免疫抑制因子，主要包括两类，一类是肿瘤相关巨噬细胞（TAM）-免疫抑制因子和癌症相关成纤维细胞（CAF）-免疫抑制因子，含TGF-β,IL-8,IL-23，一类是肿瘤组织本身生成的免疫抑制因子，两类因子共同作用会使嵌合抗原受体T细胞(CART)在肿瘤部位耗竭，从而失去肿瘤杀伤作用，具体如下：该研究中的CART细胞，成为PSMA靶向TGF-β抑制性CART细胞，除了在CART细胞偶联PSMA抗体进行靶向杀伤外，还通过基因编辑技术使PSMA靶向CART同时表达TGF-β显著性负受体，降低免疫抑制对CART杀伤效果的影响，示意图如下：研究方法I期研究，13名mCRPC患者接受CART细胞输注，采用3+3剂量递增设计，分别评估了淋巴细胞清除（方案为环磷酰胺+氟达拉滨）与不清除患者中CART高低剂量的安全性和疗效，4个队列分别为淋巴细胞未清除组（队列1：低剂量，队列2：高剂量）和淋巴细胞清除组（队列3：高剂量，队列3-：低剂量）。18名患者参与筛选，13名完成CART细胞制备并接受输注。入组患者年龄50-73岁，GS7-10分，仅1名为M1c，其余均为M1a/b，所有患者均已接受含NHA在内的至少2线治疗，4名患者既往为首诊转移性前列腺癌。研究结果-1CART细胞扩增，维持和细胞因子分析所有患者接受CART-PSMA-TGFβRDN细胞输注后均观察到细胞扩增并在14天内细胞水平达峰后缓慢下降，随着输注剂量提高细胞水平也相应升高。CART-PSMA-TGFβRDN细胞输注后,淋巴细胞清除的两个队列观察到TGFβ的抑制效应，未清除患者无论高低剂量输注TGFβ水平较为稳定。CART细胞治疗最常见的不良反应是CRS（细胞因子释放综合征），下图提示CRS不良反应严重程度与炎性因子变化显著相关；CART-PSMA-TGFβRDN细胞输注剂量越高，CRS严重程度越高。以下炎症因子在不同CRS级别下差别均显著，因此未来的治疗中可能作为CRS检测的标志物。研究结果2-疗效和安全性4名患者达到PSA30，其中1名患者（病例-9）PSA下降大于98%。5/13患者出现2级以上CRS，1名患者（病例-9）因CRS伴发脓毒血症死亡。PSA反应与剂量相关，淋巴细胞清除患者的PSA反应较未清除更好。关于病例-9文章对病例-9进行了针对性分析，病例-9是淋巴细胞清除组唯一接受高剂量CART-PSMA-TGFβRDN细胞输注的受试者，PSA反应高达98%，也是唯一因不能控制的CRS不良事件死亡的患者，所以分析病例-9对于后续2期研究的设计有提示意义。病例-9既往4年mPC诊断史，仅合并低瘤负荷骨转移，不合并内脏/软组织病灶，如下图：CART-PSMA-TGFβRDN细胞水平与PSA反应呈显著负相关，TGFβ也在CART细胞输注后显著降低。患者给予CART-PSMA-TGFβRDN细胞输注后出现发热和低血压，伴随IL-6和铁蛋白的快速升高，同时其他炎症因子也出现升高。输注10天后，患者90%以上的CD3+T细胞出现抗PSMA-CAR表达，82.9%被激活发挥抗肿瘤效应。因严重的CRS患者接受了多种激素治疗。文章最后，研究者提到根据该研究结果另外一项仪器研究已经在筹备中，主要得益于该研究中的2项启示：CART治疗前的LD（淋巴细胞清除）可为治疗增效。提高治疗剂量并需要警惕治疗毒性。本文仅代表个人观点。
参考文献：
Narayan,V.,Barber-Rotenberg,J.S.,Jung,IY.etal.PSMA-targetingTGFβ-insensitivearmoredCART?cellsinmetastaticcastration-resistantprostatecancer:aphase1trial.NatMed().
