王振义院士的开卷考试——疑难病例讨论集
病例分享八血管淋巴样增生伴嗜酸细胞浸润症(ALHE)
ALHE的性质、临床特点和诊断依据是什么?
ALHE是如何发生的？
ALHE应与哪些疾病作鉴别诊断?
如何治疗?其预后如何?
1.病史简介
现病史：
患者男性29岁，者于年5月自觉右上臂内侧包块，红枣大小，无疼痛，表面光滑，移动度可，皮温及感觉正常。故于新疆医院就诊，查血常规正常，行右上肢MRI检查见：右肱骨下段后方皮下组织内约1.5×1.6×2.6cm，长T1，长T2异常信号影，边界欠清。于年5月26日行臂丛麻醉下肿物切除，术后病理显示：淋巴结反应性增生伴血管增生及嗜酸性粒细胞浸润，免疫组化CD3T区+、CD5T区+、CD20B区+、CD79αB区、CD21滤泡树突网+、CD10+、bc12-、CD38个别+、CK广-、Ki-67生发中心50%+。符合血管淋巴样增生伴嗜酸性粒细胞浸润的病理变化。年10月，复查全身浅表淋巴结B超见左上肢内侧淋巴结肿大（反应性可能）,因诊断不肯定,乃于12月于我院门诊就诊，原病理切片复查结果：淋巴结基本结构存在，其中有较多散在的嗜酸性粒细胞浸润，但未形成“嗜酸性细胞微脓肿”，间质内高内皮静脉增生明显，CD20（+），CD79α（+），CD10生发中心（+），Bcl-6生发中心（+），Bcl-2生发中心（—），Ki67生发中心（约80%），CD21滤泡树突网（+）；滤泡间区CD3（+）,CD5(+)；浆细胞CD38(+)，CKpan（-）,考虑为“伴血嗜酸性粒细胞增多的血管淋巴滤泡增生”.查血象，WBC7.3×/L，嗜酸粒4.8%，RBC5.71×/L，Hbg/L，PLT×/L。为了进一步明确诊断，以“淋巴结增大”的诊断收治入院。
自发病以来，患者神清，精神可，胃纳无改变，二便正常，体重物明显减轻。
既往史：
一般健康状况：一般。
疾病史：无糖尿病、冠心病等慢性疾病史。
传染病史：否认肝炎、结核等传染病史。
预防接种史：随社会规定。
手术外伤史：年5月26日行臂丛麻醉下肿物切除。
输血史：否认患该病前输血史，患病后有输血史，无输血不良反应。
食物、药物过敏史：自诉为过敏体质，有过敏性鼻炎，对花粉过敏。
个人史
长期生活于原籍，否认疫水疫区接触史，否认饮食生食，否认烟酒等不良嗜好。
婚育史
已婚已育。
家族史
否认相关疾病家族史。
入院检查：
神清，精神良好，皮肤、巩膜无黄染，右上臂皮肤见陈旧性手术疤痕；心率80次/分，心律齐，心脏各听诊区未及杂音；双肺呼吸音清，未及明显啰音；腹平软，无压痛及反跳痛，无肌卫，脾脏、肝脏肋下未及；全身淋巴结未及肿大；神经系统未检出明显异常。
类风湿因子20IU/mL；免疫球蛋白IgGmg/dl；免疫球蛋白IgAmg/dl；补体Cmg/dl；补体Cmg/dl；免疫球蛋白IgE.0IU/mL(20～IU/ml)↑；免疫球蛋白IgM48mg/dl；补体.0U/mLP-ANCA阴性(-)；抗中性粒细胞胞浆抗体靶抗原（PR3）0；抗中性粒细胞胞浆抗体靶抗原（MPO）0；C-ANCA阴性(-)。
阴性(包刮包虫)。
结核A抗原0个；结核B抗原0个。
乙肝病毒核酸定量(PCR)5.00×IU/ml；乙肝病毒表面抗原0.(-)IU/mL；乙肝病毒表面抗体.00(+)mIU/mL↑；乙肝病毒e抗原0.(-)；乙肝病毒e抗体1.94(-)；乙肝病毒核心抗体0.12(-)；乙肝病毒核心抗体IgM0.02(-)。
铁代谢指标：转铁蛋白mg/dl；血清铁11.9μmol/L；铁饱和度22.3％；总铁结合力53.3μmol/L。
ng/mL。
葡萄糖2.99↓mmol/L；前白蛋白mg/L；丙氨酸氨基转移酶19IU/L；天门冬氨酸氨基转移酶20IU/L；碱性磷酸酶66IU/L；γ-谷氨酰基转移酶18IU/L；总胆红素16.9μmol/L；直接胆红素2.8μmol/L；总蛋白66g/L；白蛋白45g/L；尿素4.6mmol/L；肌酐76μmol/L；尿酸μmol/L；钠mmol/L；钾3.89mmol/L；氯mmol/L；；钙2.36mmol/L磷1.20mmol/L；乳酸脱氢酶IU/L。
23.7pg/mL。
APTT38.5秒；PT12.5秒；INR1.06；TT19.20秒；Fg2.1g/L；纤维蛋白降解产物1.1mg/L；D-二聚体定量0.30mg/L。
肌酸激酶70IU/L；CK-MB质量0.8ng/mL；肌红蛋白定量14.5ng/mL；肌钙蛋白I0.01ng/mL。
甲胎蛋白1.27ng/mL；铁蛋白.4ng/mL；糖类抗原.80U/mL；糖类抗原.90U/mL；糖类抗原.30U/mL；糖类抗原.5U/mL；癌胚抗原0.92ng/mL总前列腺特异性抗原0.ng/mL；游离前列腺特异性抗原0.ng/mL；游离/总前列腺特异性抗原0.44；神经元特异性烯醇化酶23.14ng/mL↑；叶酸9.55ng/mL；维生素B.0pg/mL；β2-微球蛋白ng/mL。
骨髓增生明显活跃，粒红比稍低。粒系增生明显活跃，部分粒细胞可见颗粒增多、增粗，嗜酸、嗜碱粒细胞可见。AKP积分：48分/.N.C。红系增生明显活跃，以中晚幼红为主，成熟红细胞形态大小未见异常。巨系增生明显活跃，血小板散在或成簇可见。髓片中部分淋巴细胞可见颗粒增多及胞浆较蓝。诊断意见骨髓增生活跃，粒红比稍低，粒、红、巨三系增生活跃，嗜酸粒细胞可见3.5%，髓片中部分淋巴细胞可见颗粒增多及胞浆较蓝。
1、左肱骨下端内侧皮下淋巴结肿大，代谢稍高，建议结合病理。2、双侧颌下、颈部、腋窝及腹股沟淋巴结显示，建议随访。3、口咽代谢稍高，考虑炎性病变，建议随访。4、右肺上叶纤维条索灶，代谢不高，建议随访。5、全身其余部位未见明显异常高代谢病灶
淋巴结反应性增生伴血管增生及嗜酸性粒细胞浸润，符合“Kimura病(木村病)”嗜酸性淋巴细胞肉芽肿。免疫组化CD3T区+、CD5T区+、CD20B区+、CD79αB区、CD21滤泡树突网+、CD10+、bc12-、CD38个别+、CK广-、Ki-67生发中心50%+。
淋巴结基本结构存在，其中有较多散在的嗜酸性粒细胞浸润，但未形成“嗜酸性细胞微脓肿”，间质内高内皮静脉增生明显。，免疫组化：CD20（+），CD79α（+），CD10生发中心（+），Bcl-6生发中心（+），Bcl-2生发中心（-），Ki67生发中心（约80%），CD21滤泡树突网（+）；滤泡间区CD3（+）,CD5(+)；浆细胞CD38(+)，CKpan（-）。诊断为“伴血嗜酸性粒细胞增多的血管淋巴滤泡增生”。
2.讨论与分析
血管淋巴样增生伴嗜酸细胞增多(ALHE)的性质和主要临床表现
本病是一种罕见的、病因未明的疾病，其病程进展缓慢，早期常因无症状而易被漏诊或误诊。发病男女比例相当，以亚裔和白种人居多，平均发病年龄在30-40岁，主要临床表现为皮肤瘙痒、疼痛、出血，也有部分病人无症状（表1）。该病人的最早临床表现是右肱骨下段后方皮下组织包块,红枣大小，无疼痛，表面光滑，伴有淋巴结肿大.单依皮下肿块淋巴结肿大，很难确诊。确诊依据主要是其病理变化：我院病理检查见血管淋巴样增生,伴随广泛的嗜酸性粒细胞浸润，间质内高内皮静脉增生明显,符合ALHE.的病理变化
表1：ALHE症的主要临床表现（据例的分析）
引自：BrandonL.etal.Epidemiologyandtreatmentofangiolymphoidhyperplasiawitheosinophilia(ALHE):Asystematicreview.JAmAcadDermatol,74:-12.
ALHE的实验室特征是外周血嗜酸细胞数增多、IgE升高及淋巴结肿大。本病例患者入院检查免疫球蛋白IgE.0↑IU/m(20～IU/ml)，PET-CT提示左肱骨下端内侧皮下淋巴结肿大，嗜酸细胞增多，符合ALHE的诊断。
ALHE可累积全身任何的部位，面部及耳部累积概率最大。(图1)该患者原发部位为右上肢，也是常见的ALHE发病部位。
图1.血管淋巴样增生伴嗜酸细胞增多累及的部位
引自BrandonL.etal.Epidemiologyandtreatmentofangiolymphoidhyperplasiawitheosinophilia(ALHE):AsystematicreviewJAmAcadDermatol,74:-12.
ALHE的发病机制
ALHE的病因尚不清楚,曾提出过各种假设,有的学者认为这是一种反应性的疾病,第二种假设认为这是感染引起的,另有学者认为这是免疫缺陷引起的，甚而靠虑到这是一种肿瘤性的疾病，但都不肯定(ArchPatholLabMed,Vol,:-)。目前多数学者认为ALHE是一种慢性炎症性疾病，发病机制可能与T细胞免疫调节紊乱及IgE介导的I型变态反应有关，嗜酸性粒细胞浸润是ALHE病理诊断的重要依据之一。
本病中嗜酸性粒细胞是如何产生的，什么原因会导致嗜酸性粒细胞浸润，值得进一步探讨。嗜酸细胞发育经历了六个阶段，原粒细胞、早幼粒细胞阶段I、早幼粒细胞阶段II、粒细胞、晚幼粒细胞和成熟嗜酸细胞。每个阶段有不同的形态、大小（图2）,而IL-5则是调控嗜酸细胞从骨髓向外周血的迁徙的主要细胞因子，IL-5产生于T细胞（图3）。引起嗜酸细胞增多的原因很多,本患者外周血和骨髓中嗜酸细胞只有4%，但病理切片中见到嗜酸细胞浸润。
图2.人类成熟嗜酸细胞发育阶段
引自：MirandaBuitenhuis.Eosinophiloverview:structure,biologicalproperties,andkeyfunctions.MethodsMolBiol,:1-12.
导致嗜酸细胞增多的原因有很多，比如真菌、细菌、寄生虫的感染，药物副作用、自身免疫性疾病、过敏以及血液系统肿瘤（表2）。本患者外周血和骨髓中嗜酸细胞只有4%,但病理切片中见到嗜酸细胞浸润,其产生和比较增多的原因可能与T细胞功能失调产生IL5有关,ALHE的发病机制中是否也象EGPA（嗜酸细胞肉芽肿伴多发性血管炎）一样涉及Th2细胞，需要进一步研究(图3)。年发现一例皮肤ALHE/带有TEK基因突变此基因编码内皮细胞酪氨酸激酶受体[JVascSurg,54(6):–.]，此基因在ALHE发病机制中是否起作用，有待研究。
表2.嗜酸细胞增多的原因
引自：CaseyCurti.HypereosinophilicSyndrome1.ClinicRevAllergImmunol,50:–.
图3.T细胞功能失调所引起的嗜酸细胞增多,IgE升高,血管炎
引自VaglioA.Eosinophilicgranulomatosiswithpolyangiitis(Churg-Strauss):stateoftheart.Allergy,68(3):-73.
（3）ALHE与木村病的相似性与鉴别
木村病首先报道于我国文献,名为嗜酸细胞增生性淋巴肉芽肿(eosinophilichyperplasticlymphogranuloma)，以后普遍称之为木村病(Kimuradisease)。年，Lie等报道了54例木村病（OralSurgOralMedOralPatholOralRadiolEndod.Nov;82(5):-55）。4年，Chen等在例诊断为嗜酸性粒细胞淋巴腺病、嗜酸性淋巴结病、ALHE及木村病中，分析和报道了21例木村病,指出该病的临床表现与ALHE病相似，但病理特点有嗜酸细胞微脓肿(n=21)，嗜酸细胞性滤泡溶解（n=12），生发中心坏死（n=5）,生发中心似蛋白沉淀（n=20）、嗜酸细胞浸润（n=15）、血管增生（n=19），生发中心及内及滤泡间见多核细胞（n=15），静脉周围纤维化（n=21），纤维化（n=19）（HongChen：KimuraDisease，AClinicopathologicStudyof21Cases,AmJSurgPathol4;28:–)。由于ALHE与木村病在临床和病理学方面有许多相似之处，故有不少临床学和病理学家认为这二种病是同一病的不同病期的表现。
本病人的病理表现，不符合Chen等所描述的典型木村病,而符合于ALHE病的诊断。
血清中IgE升高的原因
临床中造成血清IgE升高的原因有很多，最常见的是寄生虫的感染，其他还有急慢性的肝病、自身免疫性疾病（如Grave’s病），头面部肿瘤或霍奇金病，特应性皮炎，慢性铅中毒，过敏性反应。包括最近报道的STAT3缺陷性高IgE综合征（FarmandS.Hyper-IgEsyndromes:recentadvancesinpathogenesis,diagnosticsandclinicalcare.CurrOpinHematol;22:12-22），本病的实验室检查结果特点之一是血中IgE升高，升高的机制可能与T细胞功能失调有关（见图3）
（4）治疗和预后
ALHE是少见病，治疗方案只能参照大量病人治疗的经验总结，年BrandonL等总结了例ALHE的临床资料，例用各种方法治疗，所用方法很多，如切除、全身和局部的激素使用、化疗、放疗等，但复发率都比较高。（表4），肿块切除后的中位生存时间为4.2年。
表4.ALHE的治疗和效果
引自：BrandonL,etal.Epidemiologyandtreatmentofangiolymphoidhyperplasiawitheosinophilia(ALHE):Asystematicreview.JAmAcadDermatol,74(3):-.
3.结论、治疗与随访
结合病理及临床表现，该患者诊断为血管淋巴样增生伴嗜酸细胞增多症(ALHE)。已进行了病灶切除术，继续口服激素，并密切随访。年3月20日出院后，年4月8日电话随访，患者出院后口服强的松治疗，目前未出现新发病灶，病情平稳。
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