作为国家1.1类抗菌新药，奈诺沙星无论从研发还是上市前10余年的临床研究，都把“科学严谨”放在了首位，针对目标适应证社区获得性肺炎（CAP）和目标病原菌开展了相应的临床研究，并前瞻性地将患者群体药代动力学研究融入到Ⅱ、Ⅲ期临床试验中，得到了很多临床数据，指导临床用药。
自年上市以来，奈诺沙星走过了5年的临床应用历程，浙江医药始终保持科学严谨的态度，在奈诺沙星上市后积极开展临床再评价，鼓励国内各领域专家开展基础和临床研究，取得了较多的研究结果。年，奈诺沙星进入国家医保目录；目前奈诺沙星注射液也已全部通过国家审评，即将上市，为后续在临床上的序贯疗法奠定了基础。
奈诺沙星5年来的上市后评价得到了哪些数据？5年来临床应用上有哪些经验？如何合理选择奈诺沙星并进行专业化管理？4月9日，奈诺沙星上市五周年临床再评价专家讨论会上，来自呼吸、感染、重症、微生物、临床药理和药学等多领域专家展开了深入的交流和经验分享。
专家讨论现场
张菁教授做了题为“奈诺沙星上市五周年基础和临床研究综述”的报告
奈诺沙星十余年的发展历程
01
上市后再评价成绩斐然
5年来CAP常见致病菌
对奈诺沙星仍然保持敏感性
年5月，国家药品监督管理局正式发布“抗菌药物折点研究技术指导原则”，明确规定新抗菌药物在获批上市前必须有抗菌药物药敏折点（如流行病学界值）。因此奈诺沙星上市后，医院抗生素研究所胡付品教授开展了一项不同细菌对奈诺沙星的流行病学界值研究，该研究制定了肠杆菌科、铜绿假单胞菌、葡萄球菌、肺炎链球菌、流感嗜血杆菌的流行病学界值，覆盖了CAP主要病原菌，还包括了肠杆菌科细菌，为后续尿路感染适应证的拓展奠定了基础。
同时，奈诺沙星进入全国细菌耐药监测（CARST）网，进行细菌耐药性监测，开展体外抗菌活性检测。研究数据显示，-年，奈诺沙星对CAP常见致病菌如肺炎链球菌、金黄色葡萄球菌、流感嗜血杆菌、卡他莫拉菌仍保持较强的抗菌活性，对肺炎链球菌和β组链球菌MIC90分别为0.12mg/L和1mg/L，对金黄色葡萄球菌和表皮葡萄球菌分别为1mg/L和0.5mg/L，是其他喹诺酮类药物的1/2~1/64。对非典型病原体的抗菌活性和其他喹诺酮类药物相似。对结核分枝杆菌（MTB）几乎无抗菌作用。
药代动力学数据逐渐完备
轻中度肝肾功能减退患者无需调整剂量奈诺沙星70%主要通过肾脏排泄，不被P酶代谢，在肝脏代谢产物极低。但此前对于肝功能减退患者是否有影响缺乏相关证据。因此，在上市后再评价研究中，通过正常人群和轻中度肝功能减退者（Child-PughB）进行平行对照研究，比较口服奈诺沙星mg后药动学参数。结果显示中度肝功能减退组AUC0-72h/对照组AUC0-72h比值为为1.15，两组差异无显著性。提示轻、中度肝功能减退者无需调整剂量，重度肝功能减退者给药方案调整有待进一步研究，目前这一部分人群用药时需密切随访安全性。
重度肾功能减退患者需延长用药间隔奈诺沙星说明书中显示轻度肾功能减退CAP患者，中度和重度肾功能减退者的用法用量如何呢？根据此前CAP患者的群体药代动力学模型进行了外推，显示重度肾功能减退者的药物暴露量增加了一倍。为此开展了重度肾功能减退者（eGFR=16.9ml·min-1·1.73m-2）与正常人群（eGFR=.3ml·min-1·1.73m-2）头对头的验证研究。结果显示重度肾功能减退患者药物暴露量确实明显增高，AUC增高的比值与外推结果几乎相近，两组AUC0-72h比值为1.93。尿排出率也有所减低，根据该药PK/PD特性为浓度依赖性抗菌药物特性，进一步通过PK/PD分析后，建议重度肾功能减退（eGFR≤30ml·min-1·1.73m-2）未透析患者给药剂量不变，仍然为0.5g，给药间期可延长至36h~48h。
组织体液穿透性好临床前动物实验显示：奈诺沙星组织分布广泛，在前列腺、膀胱、肺中都具有很好的组织穿透性。但是没有人体数据。为此首先开展了在肺组织体液的穿透性研究，初步结果显示奈诺沙星在支气管黏膜组织体液穿透性良好，是同期血浆药物浓度的2倍以上。
成人CAP扩大人群中临床研究
疗效安全性进一步获证
奈诺沙星上市后，为更广泛人群中进一步验证其治疗CAP临床和微生物学疗效以及安全性，在医院等69家研究中心开展了多中心、单臂、开放研究，纳入例受试者，未设受试者年龄上限，扩大了包括老年受试者在内的人群。结果显示，临床治愈率均能达到94%以上，在微生物清除率方面，尽管获得的致病菌菌株数不多，细菌培养阳性者（15例）临床均治愈，肺炎支原体、肺炎衣原体、嗜肺军团菌等血清学检测阳性患者的临床治愈率近%。安全性结果与Ⅲ期研究一致，主要为一些轻度的胃肠道不良反应等。
另有一项回顾性、单中心临床研究，共纳入例门诊CAP患者，接受奈诺沙星口服mg每日1次单药治疗。结果显示，平均用药时间为8.24d。治疗3d后，症状改善率为61.3%。治疗结束后，症状改善或治愈者达98.14%。不良事件发生率1.86%。随访结果显示，93.5%患者对治疗效果感到满意。
新适应证研究探讨
呼吸系统：《慢性阻塞性肺疾病诊治指南》版推荐奈诺沙星可用于轻中度慢阻肺的急性加重的抗菌治疗。
其他领域方面，奈诺沙星口服后70%以原形经肾脏排泄，有效尿液浓度维持时间长，动物研究显示在膀胱、前列腺中有良好的组织分布，在尿路感染等泌尿系统中具有潜在治疗价值，值得探讨和研究。
另有一项开放、单臂、多中心研究初步探索奈诺沙星治疗糖尿病足感染（DFI）的疗效、安全性及PK/PD。该研究纳入的25例轻或中度DFI患者，给予奈诺沙星口服mgqd，共7~14d，结果临床治愈率达95%，微生物学有效率在82%以上。PK/PD分析显示，奈诺沙星口服后迅速吸收并分布至软组织，组织穿透率高，软组织中奈诺沙星浓度是血浆中的2.5倍以上。
此外，评价奈诺沙星与磷霉素对万古霉素抗耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）活性及防耐药突变能力影响的研究显示，奈诺沙星可增强万古霉素的体外抗菌活性和防耐药突变能力，万古霉素与奈诺沙星联合后，万古霉素的MIC及MPC值均显著降低。
奈诺沙星和左氧氟沙星灌胃治疗兔组织笼社区获得性耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(CA-MRSA)感染模型动物研究显示，左氧氟沙星组在治疗过程中细菌浓度先明显降低后恢复生长，治疗过程中均发生不同程度的耐药；奈诺沙星组在治疗过程中细菌迅速降低，并在治疗结束后细菌仍未恢复生长，且无耐药产生。
02
专家讨论焦点
焦点一：奈诺沙星抗菌活性强
奈诺沙星对主要的目标病原菌，如肺炎链球菌、金黄色葡萄球菌的MIC值都在MPC值之上，且突变选择窗(MSW)窄，体外耐药突变率低。进一步解释了耐药监测下，奈诺沙星保持抗菌活性强的特点。
焦点二：临床抗菌疗效、安全性广受肯定
奈诺沙星除喹诺酮类相似的药物特性外，对结核无效，对CA-MRSA敏感是其重要特色。对于疑似结核的CAP患者，服用奈诺沙星不用担心肺结核的延误诊断。
对于奈诺沙星的临床用药体会，专家们纷纷表示，奈诺沙星安全性好，没有明显不良反应，胃肠道副作用不明显，患者进餐后也可使用。对于部分MRSA感染患者，如在序贯治疗时使用利奈唑胺后出现血小板减少等问题，可尝试改用奈诺沙星。
奈诺沙星对革兰阳性菌感染抗菌效果好，有专家对腹主动脉支架术后革兰阳性菌感染采用奈诺沙星治疗并监测炎性指标发现，PCT、C-反应蛋白均得到下降，患者预后良好。
焦点三：皮肤软组织感染、前列腺感染适应证值得
