抗生素抵抗是一件老生常谈的事情，今天我们要讲的是对多种药物抵抗的肺结核杆菌。文章发表在Science上，文章的题目是“ReversionofantibioticresistanceinMycobacteriumtuberculosisbyspiroisoxazolineSMARt-”。作者是来自法国里尔感染和免疫中心的AlainR.Baulard。
开发新的抗结核杆菌药物是比较困难的，在近三十年内几乎没有新的药物出现。而且现在的抗结核杆菌疗法需要多种治疗手段联合使用，缺乏了重要的抗菌药物会对疗效产生比较重大的影响。很多重要的抗结核杆菌药为前药，需要细菌的一些酶来进行生物活化从而发挥作用，如果这些活化酶由于突变造成催化能力弱或者表达被抑制，那么这种前药就无法发挥作用。
拿最有效的抗结核药物来说，INH，PZA，PAS和ETH（乙硫异烟酰）都是需要生物活化来发挥功能的，而且都已经发现这些酶的突变对会带来药物的失效，比如ETHA酶的突变会造成ETH的抵抗。作者已经发现了一类spiroisozaxoline家庭，命名为SMARt（SmallMoleculeAbortingResistance）,来帮助激活ETH的另一条通路，从而终止结核杆菌的耐药性。
现在的研究表明，ETH的活化是通过一个Baeyer-Villiger单氧化酶EthA形成一个高活性的中间体，继而和NAD形成一个共价加成产物。这个加成产物能够抑制菌丝酸生物合成的通路中的烯酰还原酶,从而影响细胞壁的合成。而ETHA是通过TetR类型的转录抑制子ETHR所调控的。之前也有报道说ETHR的抑制能够增加ETH的生物活化，比如BDM，然而这并不能解决ethA突变的问题。
在优化第一代ETHR抑制剂的过程中，作者做了许多这类化合物的衍生物。作者发现对恶二唑哌啶模体的取代，完全对ETHR不抑制，却能够仍然能够帮助激活ETH，这个发现引起了作者极大的兴趣。作者猜想这可能是激活了另一条激活ETH的通路。
为了找到这条通路，作者利用了SMARt-这个分子作为代表，在转录组水平上比较了与BDM抑制时候的变化。在BDM处理的过程中可以发现ethR和ethA的过表达，而SMARt-只是微弱的增加了这两个基因的表达。然而SMARt-强烈的激活了另外一个基因相邻的组，bcg_c，bcg_c。通过同源分析，bcgc是氧化还原酶家族的一个成员，和EthA是一个家族。计算机分析同时显示，bcgc同时临近于tetR类型的转录抑制子，bcg-,同时也是rvc-rv的同源蛋白。作者猜想ethR-ethA和rvc-rv特别相似，作者用SPR证明了这一调控作用，将rv命名为ethR2，rvc为EthA2。之后一系列的TSA实验，结晶实验显示EthR2有明显的HTHmotif，用来结合DNA，而SMARt-，破坏了这种相互作用。
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