导读研究显示，免疫检查点抑制剂单药治疗在转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）领域具有应用前景。高剂量放射治疗可能与免疫检查点抑制剂产生协同抗肿瘤作用。为此，研究者设计本项研究，以评估PD-L1抑制剂阿维鲁单抗与立体定向消融放射治疗（SABR）在mCRPC中的疗效与安全性。相关结果日前发表在EUROPEANUROLOGY上。
背景过去十年中，延长mCRPC患者生命的治疗方法获得极大拓展，包括二代雄激素受体（AR）通路抑制剂、紫杉烷类化疗药物卡巴他赛（cabazitaxel）以及PARP抑制剂。尽管PD-1/PD-L1和CTLA-4抑制剂在泌尿系统恶性肿瘤中已取得一定进展，但免疫抑制性的前列腺肿瘤微环境仍是其临床应用的重大挑战。体细胞突变增加会使肿瘤新抗原水平升高，可能会提高免疫系统识别能力。前列腺癌中肿瘤突变负荷通常低于其他上皮细胞癌。已有人提出通过免疫检查点抑制剂联合局部/系统治疗来提高肿瘤新抗原水平的策略，SABR是其中极具吸引力的一种选择。有研究表明，SABR可以通过增加肿瘤新抗原形成、诱导炎性细胞因子产生和募集肿瘤特异性效应T细胞发挥协同抗肿瘤作用。SABR和阻断PD-1通路的协同作用在晚期肺癌、肾细胞癌和尿路上皮癌的临床前研究中已得到证实，研究结果令人鼓舞。研究方法治疗方案患者每两周接受阿维鲁单抗10mg/kg，共计24周（12个周期）。第一次和第二次使用阿维鲁单抗之间对1或2个病灶进行SABR单次照射（20Gy）。主要和次要研究终点主要研究终点是疾病控制率（DCR），定义为完全缓解（CR）或部分缓解（PR）或疾病稳定（SD）/非CR/非疾病进展（PD）≥6个月。次要研究终点包括客观缓解率（ORR）、前列腺特异性抗原（PSA）、应答率、PSA进展时间（TTPP）、放射学无进展生存时间（rPFS）、总生存期（OS）和安全性。探索性终点血浆细胞游离DNA/RNA(cfDNA/cfRNA)的探索性生物标志物分析。研究结果自年11月至年7月共筛选41例患者，其中31例纳入研究（见图1）。图1研究流程图人口统计学及疾病数据见表1。表1显示入组患者多数曾接受mCRPC系统性治疗（71%患者治疗线数≥2），转移病灶较多且疾病风险较高（81%的患者病灶数＞5，42%的患者骨病灶＞10，65%的患者存在需要镇痛的疾病症状，中位PSA倍增时间为2.2个月）。截止年8月6日，存活的患者中位随访时间为18.0个月；16例患者出现放射学进展。截止最后一次随访，共17例患者死亡。31例患者中有21例（68%）在研究结束后接受了进一步治疗，从开始使用阿维鲁单抗到接受下一次系统性治疗的中位时间为7.5个月（IQR3.9-12）。表1患者基线特征总计70个转移病灶接受SABR，最常见的是骨骼（n=57，81%）和软组织（n=13，19%）。22例（71%）患者仅接受骨转移SABR，其余9例患者接受软组织转移SABR（n=3仅软组织照射，n=6骨/软组织照射）。治疗方案改为允许患者治疗周期超过12后，阿维鲁单抗中位治疗周期为12（IQR9-19），17例患者中的7例（41%）接受了超过12个周期的治疗。抗肿瘤活性阿维鲁单抗联合SABR达到了主要研究终点。DCR为48%（15/31；95%Cl30-67%；见表2）。在RECIST可测量病灶患者中，ORR为31%（5/16；95%Cl11-59%；见表2）；5例患者达到PR（图2A）。患者中位TTPP为3.6个月（95%Cl3.1-8.0）。31例患者中有7例观察到明显的PSA反应（23%，表2）。5例患者中有4例获得放射学PR，伴有＞90%的深度PSA应答（n=3，结节性软组织疾病；n=1，软组织骨转移）。中位rPFS为8.4个月（95%Cl4.5-NR，图2D）。中位OS为14.1个月（95%Cl8.9-NR，图2E），6个月存活率和12个月存活率分别为87%和61%。表2应答结果图2抗肿瘤活性安全性28例患者（90%）发生治疗相关的不良事件（TRAEs），其中5例为3-4级TRAE（16%），3例（10%）需要高剂量皮质醇治疗（无免疫调节剂）并停止治疗。最常见的TRAE是输液相关事件（1级2例，6.0%；2级10例，32%）。表3治疗相关不良事件分子学特征血浆样品分析结果提示，分析cfDNA/cfRNA或可提示疾病反应及耐药性。01-患者基线时有TP53移码突变。给予阿维鲁单抗治疗后，在连续样本ctDNA中发生TP53等位基因突变率及百分比下降，这一变化出现在放射影像学反应前，同时伴随着PSA水平升高、靶病灶增长（图3B）。患者01-号的数据说明低通量全基因组测序（LP-WGS）具有一定价值。基线血浆AR升高最明显，连续的样本分析揭示了额外的体细胞特征，包括AR绝对拷贝数增长了3倍多（1.4-11.6倍），伴有神经内分泌分化特征（包括TP53缺失、PTEN缺失、AURKA增加，图3C）。图3cfDNA/RNA的分子学分析结论在难治性mCRPC中，阿维鲁单抗联合SABR显示出令人鼓舞的疗效，近一半患者可达到持久的疾病控制，约三分之一患者辐射和非辐射病灶均获得客观缓解。该联合方案的毒性反应可接受，仅有10%的患者因不良事件停止治疗。本试验支持进一步开展评估SARB与阿维鲁单抗联合治疗的疗效的临床研究。参考文献：KwanEM,SpainL,AntonA,etal.AvelumabCombinedwithStereotacticAblativeBodyRadiotherapyinMetastaticCastration-resistantProstateCancer:ThePhase2ICE-PACClinicalTrial.EurUrol.Mar;81(3):-.编辑：LR审校：XY执行：LR预览时标签不可点收录于话题#个上一篇下一篇
